主译：罗伟仁，肿瘤学博士，深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）研究员。师从我国鼻咽癌研究奠基人、中国科学院院士姚开泰教授，以及美国科学院院士Bissell MJ教授；国家公派访问学者，曾在美国加州大学伯克利分校-劳伦斯国家实验室、迈阿密大学米勒医学院以及哈佛大学医学院访学进修。研究方向为癌症（鼻咽癌）生态学，构建了鼻咽癌研究史上首个系统性理论“鼻咽癌生态学理论”；提出现代病理学发展的新方向“医学生态病理学”；主张“癌症是生态病，并非基因病”（封面文章和ESI高被引论文）。此外，报道全球首例危重型COVID-19病理活检，首次发现其存在肺纤维化和微血栓形成等病变。泰晤士特邀多次参与世界大学学术声誉和排名调研。担任J Cell Mol Med 等10家SCI期刊副主编或编委，Semin Cancer Biol、Cancer Commu以及JECCR等120家期刊特邀审稿人。
原著者
David Basanta
H·李·莫菲特癌症中心和研究所
Thea Newman
SOLARAVUS
Marta Bertolaso
科技实践哲学研究所
Larry Norton
纪念斯隆-凯特琳癌症中心
Mina J. Bissell
劳伦斯伯克利国家实验室
Roger Oria
加利福尼亚大学旧金山分校
Kimberly J. Bussey
亚利桑那州立大学新学院
Laxmi Parida
IBM（国际商用机器公司）
Luca Vincenzo Cappelli
威尔康奈尔医学院
罗马大学
Jacques Pouysségur
蔚蓝海岸大学
Peter Csermely
塞梅维什大学
Kahn Rhrissorrakrai
国际商用机器公司研究实验室
Paul C. W. Davies
亚利桑那州立大学
Jacob Scott
克利夫兰医学中心
Ingemar Ernberg
卡罗林斯卡医学院
Bernhard Strauss
剑桥大学
Sui Huang
系统生物学研究所
Dhruv Thakar
加利福尼亚大学旧金山分校
Giorgio Inghirami
威尔康奈尔医学院
Emmy W. Verschuren
赫尔辛基大学
Christoph A. Klein
雷根斯堡大学
Valerie M. Weaver
加利福尼亚大学旧金山分校
Courtney K?nig
雷根斯堡大学
Liron Yoffe
威尔康奈尔医学院
Andriy Marusyk
H·李·莫菲特癌症中心和研究所
Ma?a ?dralevi?
黑山大学
译者前言
《重新思考癌症》的出版正处癌症研究史的一个重要关头。当前癌症研究的普遍共识是，癌症是由某些基因的特定突变引起的疾病。由于基因组测序技术的迅猛发展，我们对单个癌细胞的了解前所未有，但同时却“云深不知处”。究竟何去何从？该专著拨云见月般为理解和治疗癌症构建了一种全新的理论框架，提出了癌症系统观以及由实证证据支持新研究范式的概念构建模块。其从癌症的四个维度逐一呈现又环环相扣，首先在科学进步观、关系本体论和中尺度结构等理论基础上讨论了新的研究框架；然后采用系统方法的相关性，回顾了非线性、治疗后复发和超进展、细胞吸引子概念、网络理论和非编码DNA这基因组“暗物质”；进而通过达尔文进化论、返祖现象及临床实践，探讨了癌症进展的时间性；最后涵盖了组织微环境在癌症中的主导作用，阐述包括癌细胞代谢可塑性、疾病定义对转移的影响以及跨组织层次的不同环境生态位之间相互联系等主题。
该专著由国际上许多在癌症领域作出卓越贡献的科学家共同编撰，有必要在此稍加介绍。例如，主编Bernhard Strauss是英国剑桥大学生物化学系资深研究员，其本人组织了专著的编撰工作。Ingemar Ernberg是卡罗林斯卡医学院微生物及肿瘤生物学中心教授，曾担任“国际EB病毒及相关疾病协会”主席，2006年获得中华人民共和国国际科学技术合作奖。Mina J. Bissell是劳伦斯伯克利国家实验室杰出科学家，美国科学院院士，因“研究动态互惠以及细胞外基质和微环境，革命性地改变了肿瘤学和组织稳态领域”于2020年获得加拿大盖尔德纳国际奖。值得一提的是，在上个世纪80年代她开发了3D类器官培养技术。
癌症研究迄今仍是以体细胞基因突变占主流，“癌症是一种基因病”这样的观念早已根深蒂固，且有愈演愈烈之势。事实上，这一僵化的旧范式无法解决现实临床治疗中出现的诸多复杂问题，患者预后最终亦难有根本改善，根除癌症这个社会目标更是遥遥无期。我坚信该专著中这些撰稿人对癌症的认识和思考是入木三分的、是高屋建瓴的。为此，我召集了国内外一些深耕在癌症研究领域一线、充满热血和激情的科研人员进行翻译，前后历时二年零三个月，力求忠实于原著而又通俗易懂地介绍给我国医学界、学术界和科技界等领域广大的读者。“忽如一夜春风来，千树万树梨花开”：倘若这些发人深省的见解可在未来导致变革性创新，为我国癌症研究和临床治疗带来气象一新，最终是患者获益和百姓安康，那便是此译书最大的初心。
“癌症本质并非基因病”——我本人近期构建了医学生态病理学，提出癌症是多维时空“生态进化合一”病理生态系统。我们正站在癌症研究的关键十字路口，是时候摒弃以基因突变为中心的线性还原模式，“重新思考癌症”了！
罗伟仁
2024年8月于深圳
原著序
生物学是21世纪的一门前沿学科。和所有其他学科一样，生物学研究进展取决于实证研究、理论构建、建模和社会背景之间的相互关系。尽管分子生物学和实验生物学近年来取得了巨大成就，产生了大量高度详细的数据，但是将这些结果整合到有用的理论框架中却滞后不前。很大程度地受实用主义和技术因素的驱使，生物学研究仍然较少受到理论的指导。通过促进生物科学领域中新理论的形成和讨论，本丛书愿景在于填补我们对一些重要的开放式生物学问题认识上的重要空白，例如生物形态的起源和组织、发育和进化之间的关系，以及认知和思维的生物学基础。理论生物学有着深厚的历史渊源，其根基可追溯至20世纪初维也纳的实验传统。Paul Weiss和Ludwig von Bertalanffy是最早在现代意义上使用“理论生物学”这个术语的人之一。在他们的认知里，这门学科并不像如今这样局限于数学的形式化，而是扩展到生物学的概念基础。维也纳丛书所要强调的正是这种对理论概念的全面和跨学科整合的承诺。当今，理论生物学涵盖了遗传学、发育生物学和进化生物学等现代生物学的核心主题，同时也包括了计算或系统生物学的相关领域，并延伸到科学的自然主义哲学。维也纳丛书是由KLI（一个从事自然复杂系统高级研究的国际研究机构）组织的以理论为导向的研讨会中发展而来，其承办研究项目、研讨会、图书项目和《生物学理论》期刊，所有这些均致力于理论生物学的各个领域层面，着重但不限于对发育、进化和认知科学的整合。丛书编辑欢迎读者对这些领域的图书项目提出建议。
Gerd B. Müller、Thomas Pradeu 和 Katrin Sch?fer
原著前言
本书的出版正值癌症研究史上的一个重要时刻。我们之前从未对单个癌细胞有过如此深入的了解，但对于如何将这些知识转化为成功治疗也从未如此茫然不知所措。这本书也是在全球新型冠状病毒肺炎（COVID-19）暴发一年多后出版。这场病毒大流行不仅造成许多其他毁灭性后果，还导致数百万癌症患者无法获得治疗或诊断。此外，癌症研究支出也大幅下降。根据英国国家癌症研究所（National Cancer Research Institute）2020年10月公布的数据显示，受慈善部门资金下降46%的影响，预计英国的癌症研究总支出将下降24%。疫情对癌症患者和癌症研究的影响将在未来数年内持续存在，因此对目前可用的资金进行有的放矢就显得尤为重要。
在过去的四十年里，技术的飞跃进步使早期诊断、更好的手术、更完善的疾病监测和随访成为了可能，而癌症存活率统计数据刚开始体现这一点。目前，仍难以证实晚期疾病治疗后的患者寿命是否显著延长，而这正是衡量我们能够有效治愈癌症的真正标准。然而，面对全球范围内迅速增长的癌症发病率，这实属当务之急。但我们似乎仍在等待二十年前第一个人类基因组测序在“基因组学革命”时所承诺的进展。
21世纪初是生物医学研究中一个充满乐观的时期，因为人们普遍认为，一旦我们知道了每一个人类基因，应用程序就会很容易被设计出来，惠及人类健康的切实利益也将不可避免地随之而来。但是，基于对我们基因蓝图“了如指掌”之下所开发的治疗方法很大程度地仍然难以捉摸。例如，精准癌症医学（PCM）中的靶向治疗，仍然只适用于小部分患者，且治疗效果往往不如预期理想。经过五十年的基础研究，肿瘤免疫治疗终于在过去十年中转化为临床实践，但迄今为止仅成功应用于少数类型的癌症。在同一时间跨度内，对基因组的精确操作变得比当时任何人所能想象的还要容易。此外，无论是在单细胞或肿瘤水平，还是在大规模癌症患者队列中，新型计算方法使大量的基因组数据得以深入分析，其目的在于揭示致癌的基因和分子途径。基因组学时代的特点是一种如释重负的感觉，因为人们当时认为了解和操纵生命的方案终于真正到来了。似乎只要略施一些技术上的优化、生物学方面的任何问题包括人类的问题，至少在“原则上”都可以迎刃而解。
然而，在21世纪的第二个十年，人们已经清楚地认识到，具有诊断或治疗价值的基因、突变和癌症之间的简单关联并不仅仅局限于DNA序列水平。我们似乎已经达到了“基因组学的顶峰”。甚至在癌症系统生物学家中也开始达成共识：就算将癌症视为一种复杂的多模态分子网络中的扰动也不会导致直接可行的治疗，即使最近在计算能力和单细胞分析方法方面取得了令人瞩目的进展。这些方法揭示的反而是基因组水平的高度异质性，通常被描述为“复杂性”：不仅在不同癌症之间存在差异，也在同一类型癌症患者之间存在差异，甚至在同一患者肿瘤内部不同癌细胞之间也有差异。这种比比皆是的观察结果导致人们宣布癌症基因组学领域出现了“复杂性危机”。一方面，这一承认将积累多年的大量癌症数据的重要性已然淡化，并经常被用来解释癌症新药在临床上失败的原因；另一方面，蕴涵的意思是，加大在DNA序列数据的获取和分析吞吐量（使用人工智能）方面的投入将会在可预见的未来带来重大突破。
尽管癌症生物学中核心的因果关系叙事一直存在，即癌症由某些基因突变引起，但许多研究人员开始怀疑DNA水平的信息是否足够用以阐明癌症表型，并已转向癌症表观基因组学以及其他类型的组学。因此，癌症研究“后基因组时代”的到来引起了人们的纷纷议论。最初，这个术语有一种乐观的内涵，指的是从此以后很多事情会变得更容易解决，比如实施个性化治疗以及根据患者疾病的具体情况制定治疗方案。虽然这些方法在技术方面确实可以实现，但由于其高度的复杂性以及因此不可避免地存在诊断和治疗的不确定性，更不用说所涉及方法高昂的成本，目前看来似乎不太可能成为常规的治疗方案。与此同时，基于基因组信息的“靶向”药物成功率数据显示，这些药物在临床中的总体成功率远低于预期。
或许“后基因组学”确实是要宣布重新启动：我们已经进行了基因组学的研究，但在治疗癌症方面收效甚微，现在需要转向其他领域——但要去哪里?这就是本书的内容。
如果套用托马斯·库恩（Thomas S. Kuhn）在1962年出版的《科学革命的结构》一书中提出的历史框架，似乎越来越多的科学家今天会同意这一点：目前对癌症研究中被视为“常规科学”的定义或库恩术语中的当代科学“范式”的共识已不足回答有关癌症发生的基本问题。
从这一更广阔的历史视角出发，从我们自己和他人科学工作的确凿成果出发，以下两个前提促成了本书的创作。
（1）目前的范式认为，某些特定基因发生突变或表达失调导致了癌症的发生，但这一理论本身并未带来治愈癌症的方法——这种失败显然不是由于缺乏财政投资或智力努力造成的。因此，需要一个新的理论框架从因果关系的角度深入理解和治疗癌症（我们并非在批评对基因如何发挥作用及其在生物学中的因果作用的一般了解）。
到底出现了什么问题？我们认为，最重要的是我们应用了一个不完整或不正确的理论框架以试图解释癌症的发生，这具体涉及如何将对单个基因因果作用的简单理解应用于癌症。
（2）在过去二十年的综合数据支持下，可以确定一些对当前范式提出挑战的证据，其正汇聚到一个更为广泛接受的癌症系统观中，并在本书中沿着癌症的不同“维度”逐一呈现。然而，这一观点尚未引起研究实践的改变，也还没有在主流癌症研究中带来根本性的新实验方法。
这个前提的核心在于认识到基于单个（突变）基因或其网络的线性因果关系模型“原则上”无法解释癌症的表型，因此不适用于制定治疗方案。这一观点现在日益得到当初为了寻找简单答案而收集到的数据的支持。然而，目前大多数癌症研究工作的逻辑结构似乎仍然遵循一种思维模式，即为特定的肿瘤寻找少数最相关的癌症基因，或以精准方式靶向这些基因的相应药物。但是越来越明显的是，癌症肯定比这要错综复杂得多。要改变这种思维模式，就需要大家积极协调一致的努力，以将替代概念转化为科学实践——而不是等待“线性”科学自然发展，同时寄希望于相关突破最终“无论如何”会出现。从患者的角度来看，这样的研究投入显然没有达到应有的价值。
本书旨在再次强调，推动癌症研究进步的关键在于新颖的概念或理论思维。最终，只有在研究实践和资助政策方面出现明显变化才能说明新思维是否已经到来。当下，新的思维变得格外重要，例如越来越多曾经被视为“坚实”的基本概念仍构成当前范式的要素，例如“癌基因”“克隆扩增”“抑癌基因”和“驱动突变”正变得越来越“柔和”，并附有关于其解释力的各种免责声明，而这些声明往往是由先前介绍其的科学家所提出。因此，令人惊讶的是，这并没有导致人们疯狂地寻找额外的概念构建块，即使不是新的框架。
这也突出了癌症研究中理论思维的一个核心问题，即新概念主要出现在基础科学领域，其可以是动态的和不断发展的，但是癌症临床医生仍在基于临床实践的经验见解以及其应用于人类癌症的基础科学概念（通常有一定延迟）之间的紧张关系中徘徊不前。当临床结果与主流范式不一致时，例如在患者肿瘤组织中未发现合理的“癌症突变”，或者合理设计的靶向选择药物不如预期效果，甚至使肿瘤更具侵袭力的时候，临床医生通常会认为，在细胞培养、动物模型或小规模队列中既定的原则可能不适用，因为人类也许是过于复杂和多样化。这些人当然不会去质疑指导临床实践的科学基础，更不用说假设其中存在需要解决的缺陷。尽管临床科学家的数量正在增加，临床科学和基础科学之间的整合也在稳步改善，但目前似乎很清楚的是，除了这些逻辑管理方面的进步，受理论驱动的癌症生物学还需要在概念创新方面带头打先锋。
在过去的四十年里，专门从基因水平阐释癌症的研究工作是如此包罗万象，以至于对至少两代癌症科学家而言，哪怕是试图将其他观点进行概念化也变得举步维艰。这还阻碍了对单个癌细胞水平以外的其他因果相关过程的研究，不仅剥夺了我们研究这些过程的理论工具，甚至连实验工具也一并剥夺。但是，如果要创建一个新的理论框架，我们该从哪里开始？其概念构建块又是什么?
在这里，我们汇集了众多有理论头脑的癌症科学家的贡献，他们提出了关于癌症多个不同领域层面的观点和研究成果，但均一致认为，如果要在寻找治愈癌症的方法方面取得更大的进步，最重要的是重新审视当前的体细胞突变范式。这些思考来自基础癌细胞生物学、临床研究以及理论研究等不同领域，但其对癌症有着超越“特定基因的特定突变导致癌症”这一观念的系统性动态的理解，认为仅将这些突变组合成线性的因果关系链并不足以解释癌症的发生。
我们知道这本著作尚未臻完善，由于时间和篇幅等因素的制约，多年来为可能出现的新范式作出贡献和理论思考的许多同僚无法在此一一列举。特别是炎症和癌症免疫学这两个最近在癌症研究中最为活跃的领域，并没有专门进行论述，尽管在这些领域的相关发现被撰稿人在全书中反复提及。
我们认为，不仅积累了足够牢靠的证据可以根据科学推理改变当前的范式，而且在过去十年中，科学界对变革的准备度也有所提高——尽管资助机构和主流研究工作很大程度上仍然坚守着因循守旧的理念。
在本书中，我们并非旨在再次对当前研究实践进行批驳，毕竟一些作者和其他人过去已经这样做过。相反，我们希望在一些概念方面抛砖引玉，以便引导读者进入一个新的视角，从而可以看到一个同条共贯的癌症研究新理论框架。
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